被稱為“腦海中橡皮擦”的阿爾茨海默病，是一種發(fā)病機理不清且無法治愈的神經退行性疾病。美國《科學》雜志近期發(fā)布調查報道指出，阿爾茨海默病領域一篇16年前的重要奠基性研究論文涉嫌造假，威脅到主流理論“β淀粉樣蛋白沉積(Aβ)”，可能對研究方向及新藥研發(fā)產生影響。

疑似造假

多年來，阿爾茨海默病藥物研發(fā)主要基于最被認可的“假說”——β淀粉樣蛋白沉積。腦部β淀粉樣蛋白異常沉積，可能引發(fā)Tau蛋白過度磷酸化、神經遞質紊亂以及氧化應激等系列反應，導致神經元受損，繼而癡呆。而阻止β淀粉樣蛋白沉積被認為是最可靠的治療策略。但幾十年來，數(shù)以百計以β淀粉樣蛋白為靶向療法的臨床試驗以失敗告終，越來越多科研人員開始懷疑該假說。

直到2006年，美國明尼蘇達大學研究生西爾萬·萊內在英國《自然》雜志以第一作者身份發(fā)表論文，在小鼠模型中直接證明β淀粉樣蛋白的亞型Aβ*56具有神經毒性，會導致小鼠癡呆，這相當于重新給β淀粉樣蛋白假說注入“強心針”，當時《自然》評論稱Aβ*56是阿爾茨海默病的“頭號嫌疑人”。

這正是此次被懷疑造假的論文，發(fā)現(xiàn)疑點的是美國范德比爾特大學神經學家馬修·施拉格。2021年，施拉格意外發(fā)現(xiàn)萊內的多篇論文圖像有問題，多數(shù)論文都與Aβ*56有關，包括在《自然》發(fā)表的論文。

施拉格將發(fā)現(xiàn)發(fā)給《科學》，隨后《科學》開展了為期6個月的調查，證據(jù)強烈支持施拉格的懷疑。獨立圖像分析師和一些頂級阿爾茨海默病研究人員應《科學》要求審查了這些圖像，一致認為萊內論文中有幾十張圖片可能存在問題。

不過，目前對于論文是否確認造假，尚未蓋棺論定?！犊茖W》說，需相關研究人員提供完整、未經發(fā)表的圖像和原始數(shù)據(jù)來辨別。明尼蘇達大學也在審查萊內研究的爭議點，或許將耗時數(shù)年。

爭議難消

《科學》稱，施拉格的發(fā)現(xiàn)可能威脅阿爾茨海默病領域的主要理論，統(tǒng)計顯示，該論文引用數(shù)已超過2300次。據(jù)報道，美國國家衛(wèi)生研究院本財年已在β淀粉樣蛋白相關項目上花費了約16億美元，約占其阿爾茨海默病研究總資金的一半。

不過，記者采訪的一些神經科學專家說，這篇被質疑的論文尚不能撼動β淀粉樣蛋白假說目前的主流地位。北京協(xié)和醫(yī)院神經內科主任醫(yī)師李延峰告訴記者，即便論文確認造假，對相關研究影響也有限。目前，學術界對于阿爾茨海默病致病機理的主流結論還是β淀粉樣蛋白假說，β淀粉樣蛋白沉積依然是阿爾茨海默病的重要病理標志，是觸發(fā)神經變性的病因。

事實上，關于β淀粉樣蛋白假說的爭議一直存在。廣東省智能科學與技術研究院丘志海博士告訴記者，一般認為先有細胞外淀粉樣斑塊形成，后有神經細胞死亡，但最近也有文章提出“先有神經細胞死亡，后有細胞外淀粉樣斑塊出現(xiàn)”，后續(xù)相關研究值得期待。

研發(fā)黑洞

阿爾茨海默病藥物一直是藥企研發(fā)“黑洞”，幾十年投入巨大但收效甚微。研發(fā)主要圍繞β淀粉樣蛋白和Tau蛋白沉積展開。然而，近年來靶向這兩個靶點的藥物臨床試驗鮮有成功，導致“壟斷”該領域近30年的β淀粉樣蛋白假說面臨越來越多質疑。

美國藥物研究機構和制藥廠商協(xié)會的報告顯示，1998年至2017年，共146項阿爾茨海默病藥物臨床試驗失敗。

不過專家認為，在爭議中前行的阿爾茨海默病新藥研發(fā)，新靶點和新希望正不斷出現(xiàn)，已經進入“大航海時代”。

阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會發(fā)布的報告顯示，現(xiàn)有阿爾茨海默病研發(fā)管線不僅專注于β淀粉樣蛋白和Tau蛋白，而且針對多樣的創(chuàng)新靶點。目前臨床開發(fā)階段有118款在研療法旨在改變阿爾茨海默病進程，多達77%的療法涉及與衰老和神經退行性疾病病理發(fā)生相關的多個領域，包括神經保護、炎癥、線粒體和代謝功能、突觸功能和神經遞質、遺傳和表觀遺傳學等。